1995年，查理兹·塞隆出演了电影处女作《玉米田的小孩3》，在片中饰演一个小角色。1996年9月12日，与丹尼·爱罗、杰夫·丹尼尔斯、泰瑞·海切尔共同出演的黑色喜剧片《山谷两日》上映；9月14日，与丽芙·泰勒、乔纳森·斯卡奇、汤姆·汉克斯等联袂出演的音乐喜剧片《挡不住的奇迹》上映。

1997年，与基努·里维斯、阿尔·帕西诺联合主演的惊悚悬疑电影《魔鬼代言人》查理兹·塞隆饰演总是能看到诡异情景，导致精神彻底崩溃的“玛丽安”  。

1998年11月20日，出演的喜剧电影《名人百态》  ；与雷吉娜·金、比尔·帕克斯顿、拉德·舍博德兹加等合作出演的冒险电影《巨猩乔扬》上映。1999年，与托比·马奎尔、戴尔里·林多共同主演了由莱塞·霍尔斯道姆执导的爱情电影《总有骄阳》上映  。

2000年9月14日，与罗伯特·德尼罗、小库珀·古丁联袂主演的传记电影《怒海潜将》上映，查理兹·塞隆饰演总是浓妆艳抹、贵妇造型的“格温”；10月29日，与马特·达蒙、威尔·史密斯联合主演的体育励志电影《重返荣耀》上映。

2001年，与基努·里维斯领衔主演了由帕特·奥康纳执导的爱情电影《甜蜜十一月》，查理兹·塞隆在片中饰演美丽迷人而又个性开放的姑娘“萨拉”。

2002年，与科特妮·洛芙、斯图尔特·汤森德、凯文·贝肯等合作主演的惊悚犯罪电影《陷入绝境》，查理兹·塞隆饰演事业蒸蒸日上的服装设计师“克伦”  。

2003年5月30日，与马克·沃尔伯格、爱德华·诺顿等共同出演的动作惊悚犯罪电影《偷天换日》上映，查理兹·塞隆扮演加入盗窃团伙的保险柜专家“斯特拉·布里奇”；12月17日，领衔主演的传记电影《女魔头》上映，查理兹·塞隆在片中饰演在高速公路上提供性服务的妓女“艾琳·沃诺斯”，她凭借该片获得了第61届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳女主角  、第54届柏林国际电影节银熊奖-最佳女演员奖  、第76届奥斯卡金像奖最佳女主角奖，她由此成为第一位来自非洲的奥斯卡金像奖最佳女主角，南非总统姆贝基为此赠送给她一块刻有“查理兹·塞隆”字样的金砖，以表彰她为南非人民赢得的荣誉。

2004年5月21日，与杰弗里·拉什、约翰·利特高、艾米丽·沃森共同出演的传记电影《彼得·塞勒斯的生与死》上映，查理兹·塞隆凭借该片获得了第62届美国电影电视金球奖电视类-最佳女配角提名  ；9月17日，与佩内洛普·克鲁兹和斯图尔特·汤森德联袂主演的爱情电影《乱世三人行》上映，查理兹·塞隆饰演在二战爆发后成为一名地下间谍的时尚摄影师“吉尔达·贝丝”  。

2005年9月12日，查理兹·塞隆领衔主演的剧情片《北方风云》上映，她在片中饰演在公司遭受到性骚扰后，带领女工们站起来发动声讨的“乔茜·艾姆斯”，凭借该角色获得了第78届奥斯卡金像奖最佳女主角提名；12月2日，主演的科幻惊悚动作片《魔力女战士》上映，查理兹·塞隆饰演地下反政府武装莫尼卡分子内具有最强战斗力的女杀手“伊恩·弗莱克丝”  ；同年，查理兹·塞隆留名好莱坞星光大道，成为第2291个留名星光大道的明星  。

2006年3月14日，担任制片人的纪录片《东部哈瓦那》上映。2007年，与汤米·李·琼斯领衔主演了由保罗·哈吉斯执导的反战影片《决战以拉谷》。

2008年，与威尔·史密斯、杰森·贝特曼等联袂主演了由彼得·博格执导的科幻动作喜剧片《全民超人汉考克》，查理兹·塞隆在片中饰演隐藏身份的女超人“玛丽”。

2009年10月5日，参与配音的动画电影《阿童木》上映  ；11月25日，与维果·莫特森、柯蒂·斯密特-麦菲共同主演的科幻惊悚电影《末日危途》上映  。

2011年，与帕特里克·威尔森、伊莉莎白·里瑟等联合主演了由贾森·雷特曼执导的喜剧电影《青少年》，查理兹·塞隆饰演郁郁不得志的青春小说作家“梅维斯·加里”  ，凭借该角色获得了第69届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳女主角提名  。

2012年4月11日，查理兹·塞隆与劳米·拉佩斯、迈克尔·法斯宾德、盖·皮尔斯共同主演的科幻冒险电影《普罗米修斯》，她饰演威兰公司高级管理“梅若迪斯·维克斯”  ；6月1日，与克里斯汀·斯图尔特、克里斯·海姆斯沃斯合作主演的奇幻冒险电影《白雪公主与猎人》上映，查理兹·塞隆扮演白雪公主邪恶的后妈“王后”  。

2014年5月30日，与塞思·麦克法兰、阿曼达·塞弗里德、连姆·尼森联袂主演的西部喜剧片《死在西部的一百万种方式》上映，查理兹·塞隆饰演江洋大盗的妻子“路易斯·安娜”  。

2015年4月8日，领衔主演的惊悚悬疑电影《暗黑之地》上映，查理兹·塞隆饰演追逐自己和哥哥过去的“利比·戴”  ；5月15日，与汤姆·哈迪、尼古拉斯·霍尔特等共同主演的动作电影《疯狂的麦克斯：狂暴之路》上映，查理兹·塞隆在片中饰演执着去寻求救赎的“费罗莎指挥官”  ，并凭借该角色获得了第25届MTV电影奖最佳女演员奖  、第42届土星奖最佳女主角奖  。

2016年3月29日，与克里斯·海姆斯沃斯、艾米莉·布朗特、尼克·弗罗斯特等联合主演的科幻动作片《猎神：冬日之战》，查理兹·塞隆饰演能量强大的邪恶女王“拉文纳”  ；8月，查理兹·塞隆以1.6千万美元年收入，入选2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第6名  ；8月18日，参与配音的定格动画电影《魔弦传说》上映  。

2017年4月12日，与范·迪塞尔、道恩·强森、杰森·斯坦森等合作主演的动作片《速度与激情8》上映，查理兹·塞隆在片中饰演集残忍、冷酷、强悍于一身的神秘电脑黑客“塞弗”  ；7月28日，与哈维尔·巴登领衔主演的剧情片《最后的模样》上映，查理兹·塞隆扮演国际援助机构的女主管“雷恩·彼得森”  。

2018年5月4日，由查理兹·塞隆领衔主演的电影《塔利》上映，她在片中扮演快要被繁重琐碎的家务压垮的“玛洛”  ；11月2日，担任制片人的传记电影《私人战争》上映  。

2019年10月11日，其配音的动画电影《亚当斯一家》上映，她为片中女主人莫蒂丝配音  ；12月20日，主演的电影《爆炸新闻》在美国上映  。

2020年1月，凭电影《爆炸新闻》获得2020年第92届奥斯卡最佳女主角提名  。7月，查理兹·塞隆出演的奇幻动作电影《永生守卫》上线奈飞  。