1997年，沙溢考取中国人民解放军艺术学院戏剧系，开始学习表演。

2001年，毕业后进入空军政治部话剧团。

2002年，沙溢参演了尚敬导演的军旅题材情景喜剧《炊事班的故事》，以活泼明快的表演让观众记住了他的 角色 “帅胡”。并凭借着此片获得了获得第15届 “金星奖”最佳男演员奖。2002年到2005年期间继续和姚晨、喻恩泰、闫妮合作，参演由尚敬执导，宁财神编剧的《都市男女》、《健康快车》等情景喜剧。

2005年，和尚敬导演合作，拍摄了宁财神编剧的古装喜剧《武林外传》，出演男一号白展堂。沙溢也凭借着剧中帅气而又幽默的白展堂而让观众们熟知，使“白展堂”也成为深入人心的经典角色。

2008年，沙溢出演由高希希执导的电视剧《甜蜜蜜》，在剧中他扮演内敛稳重的韩阳。这个对爱情执着的好男人赢得了众多观众的支持，对沙溢的这次形象巨大的反差表演给予了肯定。

2010年，沙溢首次在《青盲》出演一个颇显外表斯文、内心复杂残忍的反派角色徐行良。由于入戏太深，沙溢坦言自己拍摄完《青盲》后好长一段时间变得易怒。电视剧播出后，观众对徐行良的痛恨，也说明了观众对沙溢的反派形象的塑造能力表示认可。

2010年，电影版《武林外传》开拍，原班演员人马联袂出演，沙溢在影片中首次尝试高难度动作戏。在电影开拍前沙溢开始积极健身，每天抽空上健身课为打戏做足准备。电影版的白展堂，少了几分年轻时的潇洒倜傥诙谐幽默，多了几分成熟男人面对婚姻面对家庭应有的深沉与担当。影片上映之后，票房7180万元首周夺冠。《武林外传》投资不到2000万，其全国票房突破2亿，该片成为2011年春节档中国电影市场上最赚钱的电影。

2011年，沙溢在《血战长空》中饰演空军青年军官刘长岭，这一角色依据空战英雄原型改编而来，不仅有着浓烈的传奇色彩，更以满腔爱国之情令人折服。为了更真实的还原历史，沙溢不仅在进组前认真查阅历史，更是为了该剧放弃了自己的新婚蜜月期。 将一个以生命捍卫国土的骁勇军人，又有着凄美爱情的人物演绎的淋漓尽致，令观众入戏之深以至于在落幕之后久久不能抽离 。

2012年1月22日沙溢在央视春晚的舞台上不仅携妻子胡可跨界献唱《采茶舞曲》同时还表演了一出小品《荆柯刺秦》。2月6日，沙溢登央视元宵晚会，与李云迪两人进行钢琴与萨克斯合奏版的《彩云追月》。同年8月，沙溢在陆川导演历史悬疑大片《王的盛宴》中饰演萧何，因为萧何的老年妆在脸上贴了厚厚的几层假皮，还有大胡子，所以脸部的肌肉基本上动不了，只能靠用眼神替代表情传递内心戏出去。影片上映之后，有影评人指出，片中沙溢饰演的萧何是全片最大的惊喜，沙溢在影片中演技爆发。沙溢也凭借这一角色获得第十四届中国电影表演艺术学会奖，被赞誉为是一个可以驾驭多种角色的好演员

2013年，沙溢首次尝试谍战剧《渗透》，沙溢颠覆性出演一个左右逢源油嘴滑舌又死皮赖脸的另类特工。该剧入围了第20届上海电视节白玉兰奖、第27届中国电视金鹰奖。同年，参演许鞍华导演的电影《黄金时代》，饰演东北作家舒群。

2014年，沙溢加盟央视即兴喜剧节目《喜乐街》，其独特新颖的节目形式，备受社会各界好评。同年4月，沙溢主演徐纪周执导的《秀才遇到兵》，沙溢饰演的村炮大兵马三炮。9月，参演李玉执导的电影《万物生长》饰演“不靠谱”的白老师 。11月主演电视剧《熊爸熊孩子》，饰演“两耳不闻家务事，一心只做精英男”的熊雄。

2015年2月18日，参加中央电视台春节联欢晚会表演小品《喜乐街》。3月5日，沙溢在中央电视台元宵晚会上演唱《那些花儿》。2015年5月，沙溢参演年代传奇励志电视剧《东方球王》，出演男一号李耀华，演绎一代球王的传奇一生。9月，拍摄抗战题材电视剧《政委》，饰演原东北抗联团长老邱。10月录制央视真人秀节目《了不起的挑战》。

2016年1月，沙溢加盟综艺节目《一路上有你》第二季。2月7日参加中央电视台春节联欢晚会，表演开场歌曲《春到福来》 。3月，沙溢出演电视剧《平凡岁月》，饰演从壮年到暮年的男主角李大宝。7月参演电影《侠盗联盟》。9月加盟综艺节目《喜剧总动员》《爸爸去哪儿》第四季。10月录制真人秀节目《我们的挑战》（了不起的挑战第二季）。

2017年1月19日录制湖南卫视小年夜春晚。2月11日，在央视元宵晚会表演小品《过河》。5月，参演民国探案剧《神探柯晨》。6月主演科幻都市电影《回到昨天》。9月13日，常驻主持的明星美食类脱口秀节目《穿越吧厨房2017》在江苏卫视播出。10月加盟湖南卫视军旅成长励志节目《奇兵神犬》，同月并与胡可参演奇幻爱情喜剧电影《奇幻民宿》。

2018年1月，沙溢加盟江苏卫视孕期生活真人秀《我们仨》。2月15日，在中央电视台春节联欢晚会表演开场歌舞《万紫千红中国年》。3月，参演李玉导演的喜剧电影《阳光不是劫匪》。10月，加盟汪俊执导的电视剧《小欢喜》，饰演乔卫东 。

2019年2月4日，沙溢参加中央电视台春节联欢晚会演唱歌曲《点赞新时代》。2月19日，沙溢在中央电视台元宵晚会上演唱开场歌曲《喜气洋洋闹元宵》和《快乐男子汉》。8月14日，主演话剧《革命之路》开始在北京站演出。10月3日，沙溢首次转型导演的电影处女作《亲密旅行》上映。